Die Duchenne-Muskeldystrophie ist eine tödliche Erbkrankheit, die vor allem Jungen betrifft. Die jetzt zugelassene Therapie von Sarepta Therapeutics ist ein fragwürdiger Hoffnungsschimmer, der auf statistisch schwachen Beinen steht.

Die Duchenne-Muskeldystrophie ist die häufigste Form der Muskeldystrophie und damit eine der häufigsten Erbkrankheiten der westlichen Welt. Eine Mutation auf dem X-Chromosom sorgt für einen Defekt des Dystrophin-Gens, was die Bildung von Dystrophin-Proteinen verhindert, die für eine Stabilisierung der Zellmembran der Muskelfasern zuständig ist. Betroffen sind fast ausschließlich Jungen, da Mädchen über 2 Kopien des X-Chromosoms verfügen und somit eine gesunde Kopie des Gens zur Verfügung steht.

Die Symptome der Muskeldystrophie zeigen sich bereits im Kindesalter ab dem 1. oder 2. Lebensjahr, häufig mit ersten Muskelschwächen in Oberschenkel und Becken. Von hier an nehmen die Symptome weiter zu (ein Großteil der Patienten sitzt bereits im Jugendalter im Rollstuhl) und enden mit einer massiven Schwächung der Herz- und Lungenmuskulatur, was zum Tode führt. Im Mittel sterben Patienten zwischen dem 28. und dem 30. Lebensjahr.

Trotz Zahlreicher Therapiefortschritte ist die Duchenne-Muskeldystrophie bis heute nicht heilbar. Auch die genaue Zahl der Neuerkrankungen lässt sich nicht ohne weiteres feststellen. Verschiedene Quellen sprechen von einem Erkrankten auf 3600–6000 Geburten, andere Quellen sprechen von 6 Fällen pro 100.000 geborener Jungen.

Gerade diese geringe Inzidenz und die Schwere, mit der genetische Erkrankungen meist verlaufen, stellt die pharmazeutische Industrie vor große Herausforderungen. Eine Heilung ist nur durch einen Eingriff ins Erbgut möglich und Patientengruppen, an denen neue Medikamente getestet werden können, sind rar gesät. Aber selbst wenn es Pharmaunternehmen nicht auf eine Heilung der Erkrankung, sondern lediglich auf eine Linderung der Symptome abgesehen haben, erwachsen im Rahmen der Forschung noch weitere Hindernisse. Eines davon ist die Bestimmung sogenannter Biomarker.

Ein Biomarker ist kein bestimmter Stoff, sondern ein Indikator für den Verlauf einer Krankheit. Hormone, Proteine, Zellen (oder deren Inhalte) und sowohl deren An- als auch Abwesenheit können einen Krankheitsverlauf anzeigen und somit als Biomarker dienen. Die einzige Bedingung ist, dass sie zumindest in einem plausiblen Zusammenhang zum Krankheitsverlauf stehen müssen.

Doch was so einfach klingt, stellt bei der Behandlung von genetischen Krankheiten ein Problem dar. Während in der Krebstherapie massig Tumormarker zur Verfügung stehen und Impfstoffforscher Antikörperlevel messen können, sind Behandlungsfortschritte von Erbkrankheiten schwieriger zu kontrollieren, da hier der Körper selbst nicht korrekt funktioniert. Kein Wunder also, dass viele Unternehmen, die in diesem Bereich forschen, die Etablierung angemessener Biomarker als eine der größten Herausforderungen bei der Entwicklung eines Medikaments bezeichnen.

Und hier betritt Sarepta Therapeutics die Bühne. Das US-Pharmaunternehmen hat bereits seit einigen Jahren mehrere Medikamente gegen Duchenne in der Pipeline, und der neue Behandlungsansatz soll die Lebensdauer und die Lebensqualität der Patienten langfristig verbessern. Aber immer der Reihe nach, denn bevor wir uns dem neuen Medikament widmen, müssen wir zum besseren Verständnis über die beiden anderen Medikamente sprechen, die Sarepta zur Behandlung von Duchenne entwickelt hat:

Ein Silberstreif am Horizon für Duchenne-Patienten?

Wir beginnen im Jahr 2016 mit der beschleunigten Zulassung von Eteplirsen. Einem Medikament gegen die Duchenne-Muskeldystrophie, das 300.000$ pro Jahr kostet, obwohl sich das Medikament nicht vom eingesetzten Placebo unterscheidet, vermutlich weil die verwendete Dosis ohnehin in einer subtherapeutischen Konzentration verabreicht wurde (Seite 64). Die Zulassung erfolgte nur, weil sich Janet Woodcock, die damalige Leiterin des Center for Drug Evaluation and Research des FDA über die Empfehlung ihrer Arbeitsgruppe hinwegsetzte und das Medikament trotz der negativen Abstimmung selbiger eigenmächtig zugelassen hat. Eine überraschende Entscheidung, war die Ablehnung der Zulassung doch eigentlich absehbar, bedenkt man, dass die Phase-2-Studie nur aus 12 Patienten bestand, was die EMA in ihrer Ablehnung der europäischen Zulassung des Medikaments anmerkt.

Teil 2 der Geschichte spielt sich im Jahr 2019 ab, als die FDA den Zulassungsantrag für ein zweites Sarepta-Medikament zur Behandlung von Duchenne mit dem Namen Golodirsen (auch bekannt als Vyondys 53) ablehnt. In ihrem „Response Letter“ listet die FDA immense Probleme mit Eteplirsen auf, die seit der Vermarktung bekanntgeworden sind und bezieht diese Bedenken ebenfalls auf Golodirsen. Hintergrund ist die Art, auf die beide Medikamente verabreicht werden. Für beide muss den Patienten ein Port gelegt werden, was ein immenses Infektionsrisiko mit sich bringt, bedenkt man, dass viele Duchenne-Patienten Kortikosteroide schlucken, welche das Immunsystem hemmen. Dies führte dazu, dass bei der Verabreichung von Eteplirsen durch die Infektionen der Ports diverse Fälle von Blutvergiftungen, sowie Todesfälle auftraten. In den durchgeführten Studien zeigte sich dies nicht. Erst nach der Zulassung des Medikaments offenbarten sich diese Probleme, als mehr Ärzte anfingen, das Medikament zu verabreichen. Zudem prangert die FDA die Nierentoxizität von Golodirsen an, die um einiges größer ist als die von Eteplirsen, und auf die besondere Rücksicht genommen werden muss, da Duchenne-Patienten durch die Zerstörung der Muskulatur hohe Kreatinlevel im Blut aufweisen, die eine adäquate Beobachtung der Nierenfunktionen quasi unmöglich machen. Zudem wird bemängelt, dass die verpflichtende Follow-up-Studie, die nach der beschleunigten Zulassung von Eteplirsen vorgenommen werden musste, zum Zeitpunkt des Golodirsen-Antrags noch nicht durchgeführt war. Mittlerweile hat man diese Studie zwar begonnen, aber Ergebnisse sind erst 2024 zu erwarten. Der Paukenschlag kam aber im Dezember 2019, als die FDA trotz all dieser Kritikpunkte plötzlich ihre Meinung änderte, und Golodirsen ebenfalls die Zulassung erteilte, obwohl die Wirkung auf Patienten ebenfalls so unklar ist, wie die des Vorgängermedikaments. Ein Antrag auf europäische Zulassung liegt nicht vor.

Eine Erklärung für diesen plötzlichen Sinneswandel wäre wohl die Argumentation, dass die Infektionen des Ports nicht auf das Medikament zurückzuführen wären, sondern eben auf das Infektionsrisiko, das beim Legen eines Ports besteht. Damit ignoriert man allerdings die Idee, dass der Port eben nur gelegt wurde, um das Medikament zu verabreichen und somit das Medikament der Grund für die Infektion ist. Preislich bewegt sich auch dieses Medikament bei 300.000$. Welche Idee die FDA am Ende dazu getrieben hat, diese beiden Medikamente doch zuzulassen, ist offen. Allerdings gibt es ein paar plausible Begründungen, die im Folgenden angesprochen werden.

Elevidys: Wirkung? Fraglich

Kommen wir nun zum Stargast des Artikels und dem – bisher – aktuellsten Medikament von Sarepta: Elevidys. Mit diesem Medikament beschreitet Sarepta nun den Weg einer richtigen Gentherapie.

Wie bereits erwähnt, erkranken Menschen an Duchenne-Muskeldystrophie, weil in ihrem Erbgut eine defekte Kopie des Dystrophin-Gens vorhanden ist. Dieses Gen ist das größte im menschlichen Körper. 2.5 Millionen Basenpaare kodieren für 3685 Aminosäuren, aus denen das Dystrophin-Protein aufgebaut ist. Allein die Transkription des Gens, also die Umwandlung von DNA in RNA, aus der dann später das Protein wird, dauert 16 Stunden. Diese massive Größe macht es quasi unmöglich, eine funktionsfähige Kopie des Gens in menschliche Zellen einzuschleusen. Für das neue Medikament ist Sarepta hier einen Umweg gegangen. Sie haben das Gen einfach umgebaut und dabei massiv verkleinert. Das Resultat ist die Blaupause eines kleineren Proteins, das einen Teil der Dystrophin-Funktion übernehmen kann und von dem man sich erhofft, die Progression von Duchenne zu verlangsamen.

Um das neue Erbgut in die Muskelzellen zu schleusen, benötigt es einen Vektor, also ein Transportmittel. Hier hat man auf einen viralen Vektor, ein Adeno-assoziiertes Virus gesetzt. Diese Viren sind für den Menschen ungefährlich gemacht worden. Sie werden mit dem neuen Gen bestückt, dringen in die Zellen ein und setzen dort das neue Erbgut frei. Wenn alles gut läuft, steigen die Level des neuen Mini-Dystrophin-Proteins an. Und hier kommen die Biomarker ins Spiel.

Der Anstieg des Proteinlevels ist eine Möglichkeit, den Behandlungserfolg zu messen. Um robustere Daten zu erhalten, ist der Einsatz eines Biomarkers gefordert. Man hat sich entschieden, die Konzentration des Enzyms Kreatin-Kinase zu messen. Kreatin-Kinase ist überall dort erhöht, wo muskuläre Schäden auftreten. Eine Reduktion der Kreatin-Kinase im Blut wäre also ebenfalls ein deutliches Signal für die Minderung der Muskelschäden. Und die ersten Daten aus 2018 versprachen genau das. Vor einigen Tagen wurden nun die ersten Ergebnisse der EMBARK-Studie, der ersten abgeschlossenen, Placebo kontrollierten Doppelblindstudie veröffentlicht. Und die bekanntgewordenen Ergebnisse sind – gelinde gesagt – ernüchternd.

Da Duchenne-Muskeldystrophie im Vergleich zu anderen Erbkrankheiten langsam voranschreitet, verspricht man sich von einem frühen Behandlungsbeginn die besten Erfolge, um die Lebensqualität langfristig zu erhöhen. Daher ist das Ziel der Studie die Untersuchung des Wirkstoffes an möglichst Jungen Patienten. Hierfür wurden Kinder in zwei Alterskohorten rekrutiert. Von den 124 Teilnehmern wurden 59 in die Gruppe der 4- bis 5-Jährigen eingeteilt, und 65 Teilnehmer in die Gruppe der 6- bis 7-Jährigen. Verabreicht wurde ihnen eine Dosis des Medikaments. Ein Jahr nach der Gabe des Medikaments wurde untersucht, ob die Patienten, die mit Elevidys behandelt wurden, im Vergleich zur Placebogruppe einen höheren Score im North Star Ambulatory Assessment (NSAA) zeigen. Der NSAA-Score misst die motorische Funktion anhand einer Reihe von Tests, wie z.B. der benötigten Zeit zum Aufstehen von einem Stuhl oder der Zeit, die es dauert, 10 Meter zu gehen. Der NSAA-Score kennt nur ein Bewertungssystem auf einer Skala von 0-2.

Um die Studie durchführen zu können, musste Sarepta auch sogenannte Endpunkte vorgeben. Endpunkte bezeichnen die Ergebnisse der Studie, die erhofft werden. Im Klartext müssen die Unternehmen also erklären, welche Ergebnisse erreicht werden sollen, um die Studie als Erfolg zu werten. Im Fall von Elevidys war der Haupt-Endpunkt eine signifikante Verbesserung im NSAA-Score im Vergleich zur Placebogruppe. Dieses Ziel wurde verfehlt. Wo die Placebogruppe 1 Jahr nach Behandlung ihre Testergebnisse um 1.9 Punkte verbesserte, waren es in der Medikamentengruppe 2.6 Punkte. Dieses Ergebnis ist zwar besser, aber statistisch nicht signifikant. Damit ist das Hauptziel der Studie gescheitert. Aber es wurden ebenfalls sekundäre Endpunkte definiert. Betrachtet wurden z.B. die Zeit, die es benötigt, von einem Stuhl aufzustehen, sowie die Zeit, die benötigt wird, um 10 Meter zu gehen. In diesen Kategorien waren die behandelten Kinder im Schnitt 0.6 bzw. 0.4 Sekunden schneller als die Kinder der Placebogruppe. Die jüngeren Kinder scheinen dabei von der Therapie eher zu profitieren als die älteren Kinder. Dies würde zur Hypothese passen, dass eine möglichst frühe Behandlung der Krankheit zu einer Steigerung der Lebensqualität führen kann.

Trotzdem ist das Primärziel der Studie gescheitert. Normalerweise ist dies ein Grund für die FDA, die Zulassung des Medikaments zu verweigern. Aber natürlich hat die FDA auch Elevidys bereits im Juni 2023 in einem beschleunigten Zulassungsverfahren zugelassen. Das Medikament kostet 3 Millionen $. Das desaströse Studienergebnis wird an dieser Einstufung vermutlich auch nicht mehr viel ändern. Sarepta selbst feiert das Erreichen der sekundären Endpunkte als vollen Erfolg und möchte zeitnah bei der FDA eine vollständige Zulassung in allen Altersgruppen beantragen.

Die Krux mit der Ethik

Nun stellt sich jedem Leser vermutlich dieselbe Frage: Wie kann es sein, dass die FDA 3 Medikamente desselben Herstellers zulässt, obwohl die Datenbasis für jedes Medikament – höflich formuliert – katastrophal ist? Die EMBARK-Studie war zudem die erste regulär durchgeführte Studie, die Sarepta für eines der Medikamente vorlegen konnte.

Eine mögliche Antwort könnte der massive Druck von Patientengruppen sein, die sich öffentlich für die Zulassung dieser Medikamente stark gemacht haben. Als über die beschleunigte Zulassung von Elevidys entschieden wurde, hat die FDA eine öffentliche Anhörung veranstaltet, zu der sowohl Industrievertreter als auch Patientengruppen zugelassen waren. Während der Anhörung zeigte man dem FDA-Komitee Videos von Kindern, die ihre Bewegungsfreiheit nach Therapiebeginn steigern konnten, behandelnde Ärzte sprachen von den bemerkenswerten Ergebnissen, die sie in den Kindern sahen, die mit Sareptas Medikamenten behandelt wurden, aber auch FDA-Verantwortliche kamen zu Wort, um die massiven Mängel im Studiendesign zu kritisieren. Unter anderem wurde auch diskutiert, ob der NSAA-Score überhaupt dazu geeignet ist, um zu messen, ob die Behandlung maßgeblich für die Fortschritte der Kinder ist.

Dass Patientengruppen, die mit einer unausweichlich tödlichen Krankheit konfrontiert sind, alles dafür tun würden, ihr Leben zumindest ein klein wenig zu verlängern, ist nicht verwerflich. Aber auch Betroffene werden durch ihr Schicksal nicht automatisch zu Experten für pharmazeutische Forschung. Wie bewerten wir die Autonomie der Patienten im Vergleich zur Verantwortung als Gesellschaft? Sollen wir den Leuten die Möglichkeit einräumen, Medikamente zu nutzen, die nicht nach den etablierten Maßstäben der wissenschaftlichen Forschung getestet wurden? Was ist der Zulassungsprozess dann noch wert? Die Zahl der Gentherapien wird innerhalb der nächsten Jahre massiv zunehmen. Was, wenn die FDA-Zulassung hier Präzedenzfälle schafft, die langfristig die Patientensicherheit gefährden, obwohl kurzfristig Menschen von einer solchen Therapie profitieren? Können wir es uns erlauben, die Sicherheitsstandards der medizinischen Forschung zu untergraben, in der Hoffnung, dass es Patienten hilft?

Patientenorganisationen sind aber nicht der einzige Faktor. Duchenne-Muskeldystrophie ist unheilbar. Vor der Arbeit von Sarepta gab es keine Therapieoptionen, außer rechtzeitiger Physiotherapie und künstlicher Beatmung, sobald die Lungenmuskulatur ausgesetzt hat. Gerade für solche Krankheiten, bei denen es keine Behandlungsmethoden gibt, sieht sich die FDA einem immensen Druck ausgesetzt, die Zulassung neuer Medikamente zu beschleunigen. Daher ist nachvollziehbar, dass die FDA die ersten Studienergebnisse von Sarepta betrachtet hat und sich entschloss, trotz unklarer Wirksamkeit eine Zulassung anzustreben, sobald sichergestellt war, dass von den Medikamenten keine erhöhte Gefahr ausgeht. Diese Idee hätte aber spätestens nach Bekanntwerden der Nebenwirkungen der ersten beiden Medikamente verworfen werden müssen.

Zudem stellt die Darreichungsform von Elevidys ein weiteres Problem dar. Der verwendete virale Vektor ist nicht uneingeschränkt für jeden Patienten nutzbar. Ein Teil der Patienten besitzt bereits Antikörper gegen das zugrundeliegende Virus. Auch kann dieser Vektor nicht beliebig oft in Patienten eingesetzt werden, die keine Antikörper haben. Je häufiger der Körper mit diesem Virus konfrontiert wird, desto größer ist die Gefahr, dass sich Antikörper gegen die Viren bilden und sie vom Immunsystem zerstört werden, bevor sie in die Muskelzellen eindringen. Da virale Vektoren für die Behandlung am Menschen nicht gerade zahlreich vorhanden sind, könnte das bedeuten, dass wirksamere Medikamente nicht mehr eingesetzt werden können, weil der Körper den Vektor vernichtet, bevor dieser seine Arbeit tun kann. Da Pfizer ebenfalls diesen Vektor verwendet, um seine eigene Variante eines Mini-Dystrophin-Proteins in die Zellen zu schleusen, könnte sich hier bald ein Problem für Patienten ergeben, die ihre Hoffnung auf das Sarepta-Medikament setzen. Zumindest dann, wenn Pfizer mehr Erfolg in seinen Studien haben sollte.

Was bleibt sind drei ausgesprochen fragwürdige Entscheidungen der FDA, und eine wirklich unsichere Zukunft für Gentherapien. Es bleibt zu hoffen, dass die FDA in zukünftigen Fragen wieder mehr Sachverstand walten lässt; nicht nur in Bezug auf die immer professioneller auftretenden Patientengruppen. Besonders wenn man bedenkt, dass die Konkurrenz bereits alternative Therapien entwickelt.